Un al cincilea grup de pacienți a primit doza maximă tolerată (MTD) a aceleiași injecții

  • Beitrags-Autor:
  • Beitrags-Kategorie:blog

Un al cincilea grup de pacienți a primit doza maximă tolerată (MTD) a aceleiași injecții

Etichetarea medicamentului va include un avertisment în cutie cu privire la efectele secundare grave și potențial fatale.

Necitumumab este comercializat de Eli Lilly din Indianapolis.

Charles Bankhead este editor senior pentru oncologie și acoperă, de asemenea, urologia, dermatologia și oftalmologia. S-a alăturat MedPage Today în 2007. Urmăriți

Terapia genică care exprimă proteina neutralizantă a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) sFLT01 a demonstrat siguranța și modificările induse în concordanță cu îmbunătățirea vederii la pacienții cu degenerescență maculară legată de vârstă neovasculară avansată, sugerată de un studiu deschis de fază 1.

Dintre cei 11 pacienți cu lichid intraretinal sau subretinian potențial reversibil la momentul inițial, patru au avut o reducere substanțială a lichidului după o singură injecție intravitroasă, iar schimbarea a fost susținută până în săptămâna 52, Jeffrey Heier, MD, de la Ophthalmic Consultants din Boston, și colegii au raportat în The Lancet.

Alți doi pacienți au avut o reducere parțială a lichidului intraretinal sau subretinian, dar efectele nu au fost complet susținute.

"Acest studiu preliminar este un pas mic, dar promițător către o nouă abordare care nu numai că va reduce vizitele medicului și anxietatea și disconfortul asociate cu injecții repetate în ochi," Co-autorul Peter Campochiaro, MD, de la Universitatea Johns Hopkins din Baltimore, a declarat într-un comunicat. "Dar, de asemenea, poate îmbunătăți rezultatele pe termen lung, deoarece suprimarea prelungită a VEGF este necesară pentru a păstra vederea și este dificil de realizat cu injecții repetate, deoarece viața se împiedică adesea."

Studiul a implicat pacienți cu vârsta de 50 de ani sau peste cu AMD neovasculară și acuitatea vizuală cel mai bine corectată de 20/100 sau mai puțin la ochiul studiat și 20/400 sau mai bine la ochiul coleg. Au fost apoi repartizați în 4 grupuri cu doze variate, în care au primit o singură injecție intravitră de vector asociat adenoviral (AAV2) legat de 2-sFLT01 la patru clinici ambulatorii din SUA. A cincea cohortă de pacienți a primit doza maximă tolerată (MTD) de aceeași injecție.

"Pacienții din primele patru cohorte au avut un potențial vizual scăzut din cauza fibrozei subretiniene," cercetătorii au subliniat, "dar acest criteriu nu a fost necesar pentru cohorta 5." Studiul a durat 52 de săptămâni, timp în care incidența evenimentelor adverse (AE) a fost atent monitorizată. Nu s-au observat efecte toxice care limitează doza în timpul fazei de creștere a dozei din studiu.

Fără o limită de tolerabilitate identificată, pacienții alocați cohortei MTD au primit cea mai mare doză din protocol, 2 x 1010 vg, rezultând 10 pacienți care au primit această doză.

Din acest grup, doi EA experimentați, pe care anchetatorii le-au considerat, probabil, datorate injecției – pirexie și inflamație intraoculară, aceasta din urmă fiind tratată cu un steroid topic, după care ulterior s-a rezolvat. Cinci din aceiași 10 pacienți au avut concentrații apoase de umor de sFLT01 care au fost observate la vârf la o medie de 73,7 ng / ml urotrin medicament până în săptămâna 26, după care au scăzut la o medie de 53,2 ng / ml la punctul final al studiului. Important, patru dintre cei cinci au testat negativ pentru anticorpi serici anti-AAV2 la momentul inițial, iar al cincilea a avut un titru de anticorpi anti-AAV2 foarte scăzut.

Cinci participanți nu au avut nicio reducere a lichidului intraretinal sau subretinian după o singură injecție intravitră. Este de remarcat faptul că pacienții care nu au răspuns la tratament au avut niveluri ridicate de anticorpi serici la virusul AAV2 la momentul inițial. Heier și colegii săi au postulat că acești anticorpi ar fi putut ucide vectorul înainte ca acesta să poată introduce gena terapeutică în ochi.

Aceasta este o caracteristică potențial limitativă a abordării prin injecție intravitră, deoarece aproximativ 60% dintre adulții din SUA au fost infectați cu un virus adeno-asociat și, prin urmare, sunt susceptibili de a adăposti anticorpi împotriva acestuia.

După cum a explicat Campochiaro către MedPage Today, eforturile de depășire a acestei potențiale limitări au inclus utilizarea unui vector diferit – AAV8 într-un nou studiu – și injectarea acestuia sub retină, ceea ce ar trebui să înlăture activarea anticorpilor.

Oricare ar fi calea de injectare sau vectorul utilizat, o singură injecție a acestei proteine ​​neutralizante VEGF are potențialul să dureze pe termen lung, deoarece odată ce ajunge la ochi, gena începe să producă proteina care se leagă de VEGF.

"Această producție continuă pe termen lung, motiv pentru care nu sunt necesare injecții suplimentare," a elaborat el.

Studiul prezintă toate slăbiciunile inerente ale unui studiu de fază I, incluzând o dimensiune mică a eșantionului, fără grup de control și necesitatea de a exclude pacienții cu potențial vizual bun care ar putea beneficia de injecții standard anti-VEGF. "Din câte știm, acest studiu oferă prima măsurare directă a expresiei transgenice după injectarea unui vector AAV în ochii omului," A declarat Heier.

"Concluzionăm că expresia sFLT01 a fost suficientă la unii pacienți, dar nu toți, și sunt necesare studii suplimentare pentru a explora modalități de stimulare a expresiei."

Dezvăluiri

Studiul a fost susținut de Sanofi Genzyme.

Heier și colegii au raportat relații cu această firmă și cu un număr mare de alții.

Sursa primara

Lanceta

Referință sursă: Heier JS și colab "Injecția intravitroasă de AAV2-sFLT01 la pacienții cu degenerescență maculară neovasculară avansată legată de vârstă: un studiu de fază I, deschis" Lancet 2017; DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 30979-0.

O nouă tehnică imagistică poate arăta moartea celulelor individuale la persoanele cu glaucom prin etichetarea celulelor cu colorant fluorescent, potrivit cercetătorilor. Abordarea ar putea fi utilizată în cele din urmă pentru a diagnostica boala în stadiile incipiente sau pentru a măsura progresia acesteia.

"Din câte știm, este pentru prima dată la oameni că apoptoza individuală a celulelor neuronale a fost vizualizată in vivo, în timp real," au scris Francesca Cordeiro, dr., de la Institutul de Oftalmologie UCL din Londra, și colegii săi. Ei și-au publicat descoperirea în revista Brain.

Această tehnică, de detectare a celulelor retiniene apoptozante (DARC), ar putea fi utilă în diagnosticul degenerescenței maculare legate de vârstă, a nevritei optice și a bolii Alzheimer, au scris cercetătorii. Până la acest studiu, ei folosiseră tehnica doar în modele animale.

Apoptoza celulelor ganglionare retiniene apare cu mult înainte ca simptomele să apară în glaucom, iar până atunci pacienții ar fi putut suferi leziuni ireparabile vederii. Așadar, cercetătorii speră de mult să evalueze pierderea celulară individuală. Dar până acum nimeni nu și-a dat seama cum.

Introduceți Anexa în 5

Cordeiro și colegii săi au ajuns la ideea utilizării anexinei 5, o proteină endogenă obișnuită la om. În prezența calciului, anexina 5 are o afinitate mare pentru fosfatidilserină, care este expusă pe membranele celulare apoptotice.

Anexina 5 s-a dovedit deja utilă în testele in vitro pentru măsurarea apoptozei. Când este radiomarcată, anexina 5 a ajutat la identificarea apoptozei, dar nu până la nivelul celulelor individuale.

În modele experimentale, Cordeiro și colegii săi au arătat că anexina 5 poate identifica apoptoza în boala Alzheimer, boala Parkinson, neuropatia optică, neurodegenerarea retinei și glaucomul.

Pentru a testa tehnica la oameni, cercetătorii au etichetat anexina 5 cu vopsea fluorescentă DY-776 pentru a crea ANX776 și au atribuit aleatoriu opt pacienți cu glaucom progresiv și opt subiecți sănătoși la doze intravenoase de 0,1, 0,2, 0,4 și 0,5 mg de ANX776.

Echipa a folosit un oftalmoscop laser cu scanare confocală setat pentru a indocianina angiografia verde fluorescență în infraroșu după dilatarea pupilară pentru a obține imagini ale retinelor subiecților. Doar un subiect a fost dozat pe zi, cu un minim de 72 de ore între dozele primului și celui de-al doilea participant, iar subiecților li sa cerut să rămână în spital pentru monitorizarea evenimentelor adverse.

Pacienții cu glaucom au avut o creștere semnificativă a cupajului, cu un raport mediu cupă-disc de 0,53 și o presiune intraoculară crescută, cu o medie de 13,9 mm Hg. Pe o perioadă medie de 7,3 luni, pacienții au prezentat progresia câmpului structural și vizual.

Celulele apoptotice au apărut ca pete hiperfluorescente pe retină, măsurând între 12 și 16 µm diametru într-o zonă retiniană în fiecare imagine de 78,73 mm2.

Spoturile au avut profiluri de semnal fluorescente diferite de-a lungul timpului și au apărut la nivelul stratului de celule ganglionare retiniene, după cum se judecă prin focalizarea în modul reflectorizant al oftalmoscopului laser cu scanare confocală.

Semnificativ mai multe pete cu glaucom

La toate dozele de ANX776, au apărut mai multe pete la pacienții cu glaucom decât la subiecții sănătoși, iar numărul de pete la pacienții cu glaucom a crescut în timp. Diferența dintre pacienții cu glaucom și subiecții sănătoși a fost semnificativă statistic (P = 0,0033), la fel și schimbarea în timp (P = 0,0011).

O analiză multivariantă a arătat că numărul total de pete DARC a fost de 2,37 ori mai mare la pacienții cu glaucom (P = 0,003) la orice doză. Numărul acestor pete s-a corelat cu scăderea grosimii corneei centrale și creșterea raportului cupă-disc.

Numărul s-a corelat și cu vârsta la subiecții sănătoși. Apoptoza a fost asociată cu îmbătrânirea sănătoasă, precum și un factor de risc stabilit pentru glaucom.

În plus, cu cât un pacient cu glaucom prezintă mai multe pete DARC, cu atât rata de progresie a glaucomului este mai mare. Acest lucru sugerează că "DARC ar putea fi prognostic al activității neurodegenerative," au scris cercetătorii.

Niciunul dintre subiecți nu s-a retras din studiu sau nu a raportat evenimente adverse grave. Au existat cazuri de disconfort în timpul flebotomiei, hematom la locul canulării, gripă, inflamație metatarsiană, amețeli și dureri de cap, dar cercetătorii nu au considerat că niciuna dintre acestea este legată de ANX776.

Medicamentul a fost rapid absorbit și eliminat; expunerea pare a fi dependentă de doză fără acumulare.

Cercetătorii anteriori au estimat că numărul de celule ganglionare ale retinei pierdute pe zi se situează între 77 și 90 în întreaga retină. Presupunând că lentila de 30 ° utilizată în acest studiu a vizualizat 30% până la 52% din moartea totală a celulelor ganglionare retiniene în acel câmp vizual (și că toată moartea celulară are loc prin apoptoză sau necroză), numărul DARC maxime se numără în 0,4 cohorta mg ANX776 ar fi în intervalul prevăzut.